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首次住院思覺失調症患者的抗精神病藥物療效比較：出院後接受長效針劑治療，最能降低再住院風險
2022／6／10 陳為堅特聘研究員
首次住院的思覺失調症患者，出院後若接受長效針劑型的抗精神病藥物治療，相較於口服抗精神病藥物，可以降低15-20%的再住院率。然而，目前僅僅不到25%的患者，在出院的一年內會接受長效針劑的治療。如何讓更多病患可以接受長效針劑治療，是未來降低思覺失調症患者再住院率的關鍵。這些發現是由陳為堅特聘研究員所領導的臺大醫學校區與國家衛生研究院之研究團隊最新的研究成果，剛於今年5月15日在Schizophrenia Bulletin線上刊登 。
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以往關於不同抗精神病藥物的療效比較，來自臨床試驗的結果被為是最強的證據。然而臨床試驗也有它的限制，因為這類研究比較容易納入症狀穩定、服從性高、排除患有其他病史之受試者，不一定能反映藥物在真實世界的實際效果。替代的選擇是利用樣本數極大的觀察性世代研究來比較藥物療效，可以降低選樣偏差。然而，觀察性研究中藥物的選擇不是隨機分派，而是醫師依據患者的病況來決定使用何種藥物。於是服用第一線藥物的病患往往症狀較輕、預後較好，而服用後面幾線藥物的病人則是症狀持續較久、預後不好，形成所謂的適用症偏差 (confounding by indication)。
要克服觀察性研究的這個難題，最好是讓病人自己跟自己比，看服用何種藥物時，再住院風險較低。在存活分析中，有一個新發展的分析方法，稱為分層個體內Cox擴展風險模型(stratified within-individual extended Cox model)，可以有效控制個體間藥物服從性不一及藥物反應異質性等問題。但是要進行這種分析，不但要有數目龐大的世代，而且病患要有足夠長的追蹤，才能觀察到多次住院而能夠比較不同藥物對於降低再住院風險的療效。此外，病患在追蹤期間的各種醫療照護事件的時間 (每次住院的入院日與出院日)、每次領取處方的藥品明細，都要有詳實記錄。對台灣全民健保資料庫而言，這些變項都有高品質的記載。由於精神疾病的診斷没有公認之生物標誌，仍須憑醫師的會談與評估。若是患者曾經住院，由於有較長的觀察時間，出院診斷的信效度較高。
於是研究團隊利用全國精神疾病住院患者健康保險資料庫，篩選出 15-64 歲首次精神科住院的思覺失調症患者，共75,986位。「這是文獻上關於抗精神病藥物療效比較研究中，首次住院之思覺失調症患者人數最多的一個研究」，本文的第一作者林沂萱如此表示。林沂萱今年二月剛從臺大公衛學院-京都大學公衛學院雙聯學位學程獲得兩個碩士，這篇論文是她在臺大公衛學院這邊所完成的碩士研究。
一開始，林沂萱發現台灣每年的首次住院思覺失調症患者人數隨年代一路下降，從2001年的7013人，到2013年只剩3254人，減少了53%。但是同一時期，利用 Kaplan-Meier 存活分析估算的4年再住院率，從2001年世代的68.16% 到 2013年世代的64.35%，只有小幅下降。這些數據顯示，若要降低這些病人的再住院率，值得針對不同抗精神病藥物進行療效比較。
為了比較不同抗精神病藥物預防再住院的效果，林沂萱利用分層個體內 Cox 擴展風險模型來進行統計分析。這種模型可以容許患者的藥物暴露隨著時間更新，符合實際中藥物會隨患者狀況作調整的治療方式。另外，再住院為反覆發生的事件(recurrent event)，這種模型可以將每一次的再住院都納入分析。在病患每次出院時之病況嚴重度相近的假設下，病況嚴重度會受到校正。此外，研究團隊也將距離首次住院時間(time since first admission)，以及上次出院後至今的換藥次數兩種變項納入，進一步校正隨時間變化的病程。這種模型視每位患者為獨立的分層，然後挑選理思必妥口服藥物(oral risperidone; 為患者中最常使用的口服抗精神病藥) 的時期作為治療基準，用來估計個體內藥物間的再住院風險。合併各分層後，就可以比較不同藥物對於預防再住院的平均療效。
根據林沂萱的分析，以理思必妥口服藥為基準，長效注射單一藥物治療的再住院風險降低15-20%。不論是因精神病的再住院或任何原因的再住院，皆以氟哌啶醇長效注射劑(haloperidol LAIs, HR = 0.80; 95% CI: 0.73-0.88)、氟哌噻噸長效注射劑(flupentixol LAIs, 0.83; 95% CI: 0.77-0.89)及理思必妥長效注射劑(risperidone LAIs, HR = 0.84; 95% CI: 0.79-0.90)的預防再住院效果最佳。長效注射針劑效果較佳的原因，很可能是這些劑型克服藥物服從性的問題，讓患者不須每天服藥，而僅需每一至兩個月定期回診，就可以有效維持抗精神病藥物的濃度。
然而，在長效注射針劑中，僅帕利哌酮長效注射劑(paliperidone LAIs, HR = 1.03; 95% CI: 0.91-1.18)對於再住院的風險，相較於理思必妥口服藥，沒有顯著不同。其中的原因，可從台灣2017年一篇針對換藥到帕利哌酮長效注射劑(paliperidone LAIs)首次使用者的使用狀況看出端倪。在開始治療後，僅44.4%的病人有達到藥物穩定濃度。因此，帕利哌酮長效注射劑未能有效降低再住院率的原因，很可能是由於所使用劑量未達到有效濃度。
有趣的是，研究團隊同時也分析了首次住院患者出院後一年的抗精神病藥物使用比率。病人出院後曾使用長效針劑者的比率，近幾年雖有些微上升，但仍只佔首次住院者的比率不到25% (2001年: 9.2%; 2010年: 19.0%; 2016年: 22.93%)，其中最有效降低再住院風險的三種長效針劑，使用比率在2016年也都不到10% (氟哌啶醇長效注射劑3.1%; 氟哌噻噸長效注射劑6.9%; 而理思必妥長效注射劑7.8%)。效果較佳的藥物，卻鮮少開立給首次住院後出院的患者。這也許部分解釋了台灣思覺失調症首次住院病患的再住院率，未隨年代而有明顯下降的原因。
綜合這些研究結果顯示，從2001年到2017年，台灣首次住院思覺失調症患者的人數雖然大幅下降，但其再住院率卻没有明顯減少。這些病患出院後若能接受長效注射針劑治療，相較於目前最常用的口服抗精神病藥，可以降低15-20%的再住院風險。因此，為減少這類病患的再住院率，未來應儘早提供長效注射針劑的治療。
全文出處
2022-6-10
