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高血糖誘導之線粒體膜電位和溶酶體活性的下降阻礙oAβ的清除
２０２2／5／２0 謝奉勳副研究員
糖尿病是阿茲海默氏症(Alzheimer’s disease, AD)的危險因素，AD 是一種慢性神經退行性疾病，也具有與糖尿病類似的病徵;其中包括胰島素阻抗與周邊代謝壓力。而AD大腦中累積的澱粉樣蛋白β(Aβ)會受到胰島素阻抗的影響而降低Aβ清除的效率。另一方面，Aβ也會干擾胰島素結合蛋白與胰島素受體的訊號傳遞，並且破壞神經血管單元之功能。
此相互影響的結果，會導致兩種疾病的病理趨於惡性循環。我們和其他人之前已經報導，糖尿病前期，包括由高脂肪和高蔗糖飲食引起的高血糖和肥胖，與AD小鼠中Aβ積累和認知障礙的惡化有關。
圖一、混合膠質細胞在高葡萄糖(HG)相較於正常葡萄糖(NG)的狀態，有較低的線粒體膜電位水平(JC10染色);這可能是導致溶酶體功能降低的原因之一。
然而，高血糖是否會影響膠質清除最具神經毒性的寡聚澱粉樣蛋白-β (oligomeric Ab, oAβ)的能力仍不清楚。於是本合作研究以星形膠質細胞和微膠質細胞混合培養之模型，探討正常血糖和慢性高血糖狀況，如何影響膠質細胞對oAβ 的清除效率。
在混合膠質細胞培養模型中，微膠質細胞呈現低活化的細胞形態(ramified morphology)，且有較低的 IL-1β 釋放。而單獨初代微膠質細胞培養，則呈現活化的變形蟲樣的細胞形態(amoeboid-like morphology)，且釋放更多的IL-1β。於APP/PS1的AD小鼠，暴露於正常血糖或慢性高血糖，會使Aβ斑塊附近的微膠質細胞表現出變形蟲樣的細胞形態；而較遠處的微膠質細胞則較低活化。
因此，混合膠質培養可以再現體內較低活化的微膠質細胞形態。為了研究持續的高葡萄糖條件對膠質細胞 oAβ 清除的影響，混合膠質細胞在含有 5.5 mM 葡萄糖（正常葡萄糖，NG）或 25 mM 葡萄糖（高葡萄糖，HG）的培養基中培養 16 天。與 NG 相比，HG 降低了微膠質細胞和星形膠質細胞吞噬與降解 oAβ的功能。微膠質細胞和星形膠質細胞的溶酶體酸化和溶酶體水解活性在HG中較低於NG。進步發現，HG也降低了混合膠質細胞中的線粒體膜電位和ATP的水平，這可能是導致溶酶體功能降低的原因。
總而言之，持續的高葡萄糖會降低微膠質細胞和星形膠質細胞 ATP 的產生以及溶酶體活性，這可能會破壞膠質細胞分解oAβ的能力。我們的研究指出，糖尿病引起的高血糖會阻礙膠質細胞對oAβ的清除，並導致oAβ在大腦的過度積累。此研究成果發表於PLoS One. 2022 Jan 24;17(1):e0260966.
2022-5-20
