研究新知
GABRD基因型的變異可以預測鴉片成癮患者合併使用甲基安非他命的傾向
2023／04／06 林彥鋒助研究員級主治醫師 / 劉玉麗研究員
本院神經及精神醫學研究中心林彥鋒助研究員級主治醫師與劉玉麗研究員使用台灣美沙冬維持療法(Methadone maintenance treatment, 簡稱MMT)患者基因體資料庫，發現約有15%比例的患者在進行尿液毒理測試時呈現安非他命陽性。其中，delta亞型的GABA-A受體基因(GABRD)的兩個單核苷酸多型性位點rs2889475以及rs2376805，與美沙冬維持療法患者的安非他命使用風險增加有顯著相關，帶有rs2889475的CC基因型者相較於TT基因型者，或是帶有rs2376805的GG基因型者相較於AA基因型者，分別約有4倍或3倍高的風險會合併使用安非他命，故此兩位點應可做為美沙冬維持療法患者合併使用安非他命的風險指標。此研究發表於International Journal of Molecular Sciences. 2023, 24(1), 721.
圖一、美沙冬維持療法患者進行尿液毒理測試時呈現安非他命陽性(Urine Amphetamine Positive)與delta亞型的GABA-A受體基因(GABRD)的單核苷酸多型性位點rs2889475、rs2376805關聯性研究。
美沙冬維持療法是鴉片類藥物成癮患者的標準治療之一，然而，並非所有患者都對此治療有反應。在此療法下，約有54.7%的患者仍會使用海洛因或其他物質，多種物質濫用是鴉片類藥物依賴患者中廣為所知的問題，其中也包含接受美沙冬維持療法的患者。安非他命(或甲基安非他命)是美沙冬維持療法患者往往合併使用的物質，我們先前分析美國大型數據所找到的合併安非他命使用的鴉片成癮患者候選基因當中，已知amyloid beta precursor protein binding family B member 2 (APBB2)基因與安非他命的使用有關聯性，此基因在台灣的收案中並非最顯著，代表著鴉片類藥物成癮的患者會合併使用安非他命應該有更相關的候選基因。
據研究報導，γ-氨基丁酸(GABA)系統的改變會導致物質成癮患者的強化行為和毒性反應，並且此系統也參與在安非他命成癮，GABA神經傳導物質會與不同GABA受體亞型結合，並產生不同的反應。其中，γ-氨基丁酸A型(GABA-A)受體亞型，會產生氯離子型效應，γ-氨基丁酸B型(GABA-B)受體亞型，則會產生代謝性效應。GABA-A受體結構包含五種不同的蛋白質次單元(protein subunits)，而 GABA-B受體結構僅包含兩種蛋白質次單元。上述所提及的蛋白質次單元，至少由19個不同的基因編碼而成，其可分為八個家族：𝛼 (1–6)、𝛽 (1–3)、𝛾 (1–3)、𝛿、𝜀、𝜌 (1–3)、𝜃 , 和𝜋。其中，具有𝛾-次單元(基因名稱GABRG)的GABA-A受體位於突觸後神經元，調解短暫性抑制離子效應，而具有𝛿-次單元(基因名稱GABRD)的GABA-A受體位於突觸外神經元，調解持續性抑制反應。先前已有研究報導，GABA-A 𝛼1(GABRA1) 和 𝛾2 (GABRG2)與女性的安非他命成癮有關。
在我們的研究中，我們發現GABA-A受體的δ次單元基因GABRD，能預測美沙冬維持療法患者合併使用安非他命的風險。位於外顯子區域的遺傳變異所導致的錯義突變(missense mutation)，已知為多種疾病的成因，我們發現GABRD基因上兩個會導致錯義突變單核苷酸多型性位點 (rs2889475和rs2376805)，與接受美沙冬維持療法患者的合併使用安非他命的行為相關，但與成癮本身無關。這兩個單核苷酸多型性位點可能導致GABRD所轉錄的RNA剪接變異體(splicing variant)的蛋白質氨基酸發生變化，其帶有的組成突變數量越多，其美沙冬維持療法患者的安非他命使用百分比越低、且與性慾變化的嚴重程度和心跳過速有關。換句話說，突變數量較少的鴉片類藥物依賴患者，可能有較高的多種物質共用率(尤其是安非他命)。這些結果顯示，GABRD基因可能參與了接受美沙冬維持療法的鴉片類藥物依賴患者，仍持續合併使用安非他命的潛在機制。
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圖二、GABRD基因所轉錄的RNA剪接變異體(GABRD SV1)第一外顯子上的單核苷酸多型性位點(rs2889475與rs2376805)可能造成蛋白質氨基酸變異，使蛋白質結構不同而影響其功能。
2023-04-06
