研究新知
思覺失調症患者之菸鹼酸皮膚紅腫反應與細胞膜之多元不飽和脂肪酸：從急性發作到部分緩解之動態關係
2022／6／6 陳為堅特聘研究員
思覺失調症患者急性住院時，皮膚若貼上菸鹼酸瀘紙，並不會像健康對照組有明顯的紅腫反應。即使二個月後症狀已緩解，思覺失調症患者的菸鹼酸皮膚貼片測試仍是維持紅腫不明顯的狀態。相反地，健康對照組二個月後再測一次，皮膚紅腫反應更加明顯。進一步測量病人紅血球細胞膜上的多元不飽和脂肪酸，相較於健康對照組，病人的花生油酸 (arachidonic acid) 濃度並未下降，反倒是內源性生物合成系統中，花生油酸的前導物 (雙同-γ次亞麻油酸，dihomo gamma linolenic acid; DGLA)，與碳鏈增長後的產物 (腎上腺酸，adrenic acid) 都比健康對照組來得低。此外，不像健康對照組在基線時菸鹼酸貼片之皮膚紅腫程度與其細胞膜上的花生油酸濃度高低成正比，思覺失調症患者在急性住院時菸鹼酸貼片之皮膚紅腫程度與細胞膜上的花生油酸濃度並没有關聯，只有到了二個月後症狀已緩解時，病人的皮膚紅腫程度才與細胞膜上的花生油酸濃度有正相關，而與細胞膜上的DGLA濃度有負相關。綜合來看，思覺失調症患者的皮膚菸鹼酸貼片之紅腫反應不明顯，可能與患者免疫反應偏差有關，所顯示的是思覺失調症患者的長期脆弱 (a long-term vulnerability)。這是神醫中心陳為堅特聘研究員與臺大醫學校區研究團隊的研究成果，論文已在思覺失調症 (Schizophrenia) 2022年4月20日線上刊登。
一般人的皮膚如果貼上菸鹼酸貼片，5分鐘後掀開，會出現紅腫反應，而且隨時間增加，15分鐘時可達最強。但是先前的多項研究發現，思覺失調症患者貼了菸鹼酸貼片，皮膚卻不太會紅腫。一個可能原因，是患者細胞模上的花生油酸 (二十碳四烯酸) 存量較少，以致於皮膚接觸到貼片上的菸鹼酸後，受到活化的磷脂酶A2 (phospholipase A2) 未能從細胞膜上切出足夠量的自由花生油酸，以便促成前列腺素 (prostaglandin) 的形成。而前列腺素會造成細部血管的放鬆，形成皮膚的紅腫反應。至於思覺失調症患者細胞模上的花生油酸會較少，原因有可能是體質 (遺傳因子)，也有可能是攝食不足(環境因子)。
為了評估思覺失調症患者之菸鹼酸皮膚紅腫反應不明顯，是否會隨患者臨床症狀的改善而回復，並檢視思覺失調症患者的菸鹼酸皮膚紅腫反應，是否與紅血球細胞膜上的花生油酸濃度有關，研究團隊完成46位思覺失調症急性住院病人與37位健康對照組在基線與2個月的追蹤，分別在兩個時間點上都進行菸鹼酸皮膚貼片測試與紅血球細胞膜之脂肪酸濃度的檢測。
針對第一個目標，病人第二次的菸鹼酸皮膚紅腫反應程度果然跟先前的預測一樣，没有顯著變化而且都比對照組在基線時的紅腫程度低。出乎意料的是，健康對對照組卻在第二次測試時，皮膚紅腫程度都比第一次增加。
針對第二個目標，也是出乎意料的結果，是思覺失調症患者紅血球細胞膜上的花生油酸，相較於健康對照組，在兩個時間點上竟然都没有較低。接下來還有一個更難解釋的結果：雖然健康對照組基線的菸鹼酸皮膚紅腫程度與細胞膜上的花生油酸濃度有顯著正相關，但是思覺失調症組基線的菸鹼酸皮膚紅腫程度卻與細胞膜上的花生油酸濃度没有相關。必須到了二個月追蹤時，思覺失調症組的菸鹼酸皮膚紅腫程度才與細胞膜上的花生油酸濃度有相關。
這些看似難以解釋的結果，若把細胞膜上的花生油酸會透過內源生物合成(endogenous biosynthesis)而獲得補充(replenishment)，就能理解其中的奧秘。意即去飽和酶(desaturase)可將DGLA去飽和後，生成花生油酸。研究人員利用產品/原料濃度比值去估算Delta-5 與Delta-6去飽和酶的活性，不管是在基線或二個月追蹤時，思覺失調症患者都比健康對照組來得高。這意味我們不一定能測得到思覺失調症患者細胞膜上花生油酸濃度的下降。
但是思覺失調症患者活躍的內源生物合成，會反應在相關脂肪酸濃度的關係上。比如，細胞膜上的花生油酸濃度與腎上腺酸(為花生油酸增長碳鏈後的產物)的濃度，或是DGLA (經Delta-5去飽和酶增加一個雙鍵後，即為花生油酸)的濃度與花生油酸濃度，在健康對照組都是没有關聯 (r 没有顯著異於0)，因為健康對照組並没有細胞膜上花生油酸濃度不足，而需啟動內源生物合成。相反地，思覺失調症患者細胞膜上的DGLA與花生油酸濃度，在基線時(急性發作) 呈現弱的負相關，而在二個月追蹤時(症狀緩解)則呈現顯著負相關 (多數DGLA經Delta-5去飽和酶轉成花生油酸，因而呈現負相關)。而且內源生物合成機制一旦啟動，花生油酸也會被轉成腎上腺酸 (這部分的反應較容易)。這也可以解釋思覺失調症患者不管是基線或二個月追蹤，細胞膜上的花生油酸濃度與腎上腺酸都呈現正相關。
在思覺失調症患者透過內源生物合成機制補充細胞膜上的花生油酸的情況下，病人的花生油酸濃度，相較於健康對照組，並未下降。另外，患者細胞膜上的花生油酸一樣被較快速地切出、成為自由花生油酸，没有太多可以增長碳鏈形成腎上腺酸。結果患者細胞膜上的DGLA與腎上腺酸濃度，都比健康對照組來得低。
由於思覺失調症患者細胞膜上有這些脂肪酸間的複雜變動，患者的菸鹼酸皮膚紅腫程度與細胞膜上的花生油酸濃度並不是靜態的穩定關係，而是要看患者是處於急性發作或症狀緩解而定。只有當病人症狀已緩解時，皮膚紅腫程度才與細胞膜上的花生油酸濃度有正相關。從這個角度來說，皮膚菸鹼酸測試引發之紅腫反應若不明顯，反而可以顯示思覺失調症患者的長期脆弱 (a long-term vulnerability)，這對思覺失調症病因的探討，提供一項有用的生物標誌。
全文出處：
2022-6-6
